งานวิจัยพัฒนายาเคมีโมเลกุลเล็กและนวัตกรรมโพลิเมอร์ เพื่อความมั่นคงทางยาและการประยุกต์ใช้ทางการแพทย์ของประเทศ

ตอนที่ 3 : งานวิจัยด้านการพัฒนากระบวนการใหม่ด้านอินทรีย์เคมีสังเคราะห์และการนำไปใช้ในการสังเคราะห์สาร

                       ที่มีคุณสมบัติทางยา (Part 3)

ศาสตราจารย์ ดร.สมเด็จพระเจ้าน้องนางเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ อัครราชกุมารี
กรมพระศรีสวางควัฒน วรขัตติยราชนารี
ศาสตราจารย์เกียรติคุณ ดร.สมศักดิ์ รุจิรวัฒน์
รองศาสตราจารย์ ดร.สุพรรณา เตชะสกุล
ห้องปฏิบัติการวิจัยด้านเคมี

          กรณีศึกษาที่ 2 : การพัฒนาแนวทางการสังเคราะห์สารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและอนุพันธ์โดยไม่พึ่งพาสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเป็นสารตั้งต้น

2.1 โครงสร้างหลักของสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ

การพัฒนาวิธีการสังเคราะห์สารเคมีอินทรีย์ขนาดเล็ก มีบทบาทสำคัญในการค้นพบยาชนิดใหม่เพื่อใช้การรักษาโรค เนื่องจากนักเคมีอินทรีย์สังเคราะห์มีความสามารถในการเตรียมสารที่สามารถระบุโครงสร้างได้ถึงระดับอะตอม ด้วยเหตุนี้ จึงทำให้นักวิจัยของสถาบันฯ สามารถสำรวจการใช้ประโยชน์จากสารซึ่งไม่เคยมีการค้นพบมาก่อนได้ ดังนั้นการพัฒนาวิธีการใหม่ๆ ในการสร้างพันธะ ทั้งในบริบทของโครงสร้างเล็ก ๆ ไปจนถึง
โมเลกุลที่มีความซับซ้อน จึงทำหน้าที่เป็นรากฐานสำคัญสำหรับการพัฒนาเภสัชภัณฑ์ใหม่ ๆ ในอนาคต

ความหลากหลายทางโครงสร้างของสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเป็นสิ่งที่นักวิจัยของสถาบันฯ ให้ความสนใจ โดยเฉพาะเพื่อการค้นคว้าวิธีการสังเคราะห์แบบใหม่เพื่อให้ได้โครงสร้างสารที่พบในธรรมชาติ การค้นคว้าปฏิกิริยาเคมีชนิดใหม่ในห้องปฏิบัติการของสถาบันฯ ที่เกิดขึ้นนำไปสู่วิธีการสังเคราะห์โครงสร้างหลักในสารธรรมชาติที่หลากหลายเช่น อินโดล ควิโนลิน ไอโซควิโนลิน ออกซาโซล ไอซอกซาโซล คูมาริน และไอโซคูมารินเป็นต้น นอกจากนี้คณะผู้วิจัยยังให้ความสนใจกับโครงสร้างสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติกลุ่มคลอซีนาและนอคลีนาไมด์ ซึ่งเป็นสารประเภทอัลคะลอยด์อีกกลุ่มหนึ่งโดยพัฒนาผ่านกระบวนการปิดวง/ขยายวงอีกด้วย

โครงสร้างหลักอีกกลุ่มหนึ่งที่คณะนักวิจัยให้ความสนใจคือสารในกลุ่มเฮทเทอโรไซเคิลที่มีไนโตรเจนเป็นองค์ประกอบ
(N-heterocycles) สารเหล่านี้มีความสำคัญในงานทางด้านเคมีอินทรีย์สังเคราะห์และเภสัชวิทยา เนื่องจากเป็นสารที่พบได้มากในผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและยาเคมีโมเลกุลเล็ก ยกตัวอย่างเช่น lurbinectedin ซึ่งได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา ในปีพ.ศ. 2563 เพื่อใช้ในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งปอด (metastatic small lung cancer) และ trabectedine ซึ่งได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาในหลายประเทศทั่วโลก สำหรับการใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ และ
soft-tissue sarcoma ตัวยาทั้ง 2 ชนิดนี้ได้รับการพัฒนาขึ้นโดยนักเคมีอินทรีย์สังเคราะห์ โดยอ้างอิงจากโครงสร้างหลักของสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่พบได้ในสิ่งมีชีวิตทางทะเล ดังนั้น การพัฒนาวิธีการสังเคราะห์สารเคมีอินทรีย์ขนาดเล็กแบบใหม่ที่สามารถเข้าถึงโครงสร้างที่มีความหลากหลาย จึงนับเป็นการเพิ่มโอกาสในการพัฒนาตัวยาใหม่ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่ดียิ่งขึ้น

2.2 สารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ

การสังเคราะห์สารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพแต่ที่มีความซับซ้อนทางโครงสร้างเคมีและมีอยู่อย่างจำกัดในแหล่งทรัพยากรธรรมชาติเป็นหนึ่งในทางเลือกที่สามารถผลิตสารที่ต้องการมาในปริมาณที่มากพอ เพื่อใช้ในการศึกษาต่อยอดในด้านต่าง ๆ ยกตัวอย่างเช่น ห้องปฏิบัติการวิจัยด้านเคมีได้ศึกษาสารในกลุ่มไทโลโฟราอัลคาลอยด์ ซึ่งแสดงฤทธิ์ที่ดีเยี่ยมในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งหลายชนิด ฤทธิ์การต้านเชื้อจุลชีพและเชื้อโคโรนาไวรัส โดยมีการพัฒนากระบวนการสังเคราะห์ทั้งสารต้นแบบและอนุพันธ์ชนิดต่าง ๆ ที่มีหมู่แทนที่และขนาดวงที่ซับซ้อนขึ้น ซึ่งจะเน้นการใช้สารตั้งต้นอย่างง่าย A/B ร่วมกับกระบวนการสังเคราะห์ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม โดยลดขั้นตอนในการสังเคราะห์และการทำสารให้บริสุทธิ์ รวมทั้งเลือกวิธีการที่มีความเฉพาะเจาะจงทางเคมีเพื่อเพิ่มปริมาณผลิตผลให้สูงขึ้น สารมัธยันต์ C/D ที่เตรียมได้ สามารถปรับเปลี่ยนหมู่แทนที่เพื่อเพิ่มความหลากหลาย สำหรับทดสอบศึกษาฤทธิ์ทางชีวภาพต่อไป นอกจากนี้ห้องปฏิบัติการวิจัยด้านเคมียังให้ความสนใจในสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติกลุ่มพาโลเดชแซงเกร็นซึ่งมีฤทธิ์ในการยับยั้งฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยวิธีการสังเคราะห์นั้นจะเลียนแบบมาจากกระบวนการชีวสังเคราะห์ (Biosynthesis) ที่เกิดขึ้นในธรรมชาติ ซึ่งสามารถให้โครงสร้างที่มีความซับซ้อน และมีสเตอรีโอเคมีที่ต้องการอย่างมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ยังสามารถนำไปสังเคราะห์สามารถอนุพันธ์อื่น ๆ โดยการปรับเปลี่ยนหมู่แทนที่
ต่าง ๆ สำหรับทดสอบศึกษาฤทธิ์ทางชีวภาพต่อไปได้