ฟ้าทะลายโจร: รักษาโรคโควิด-19 ได้อย่างไร?

ฟ้าทะลายโจร: รักษาโรคโควิด-19 ได้อย่างไร?

ดร.นุชนาถ รังคดิลก, ดร.ทวิช สุริโย, นันทนิจ ผลพนา, และรศ.ดร.จุฑามาศ สัตยวิวัฒน์
ห้องปฏิบัติการวิจัยเภสัชวิทยา สถาบันวิจัยจุฬาภรณ์ (CRI), สถาบันบัณฑิตศึกษาจุฬาภรณ์ (CGI)
และศูนย์ความเป็นเลิศด้านอนามัยสิ่งแวดล้อมและพิษวิทยา

การพบคนไทยติดเชื้อโควิด-19 รายใหม่ในประเทศ

โรคติดเชื้อโควิด-19 ได้กลับมาสร้างความวิตกกังวลให้คนไทยทั้งประเทศอีกครั้งในช่วงต้นเดือนธันวาคมนี้ เมื่อมีการพบผู้ป่วยคนไทยติดเชื้อโควิด-19 ที่จังหวัดเชียงราย ซึ่งเป็นคนไทยที่กลับมาจากประเทศเพื่อนบ้าน จึงทำให้เกิดการคาดคะเนว่า ประเทศไทยกำลังจะเข้าสู่การระบาดรอบที่สองของเชื้อโควิด-19 เหมือนประเทศอื่นๆ หรือไม่ความหวังของการป้องกันการระบาดของไวรัสชนิดนี้ก็คือ การใช้วัคซีนป้องกันโรค ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่า ปัจจุบันมีการแข่งขันในการผลิตวัคซีนป้องกันโควิด-19 ในหลายประเทศ และภายในเดือนธันวาคมนี้ ได้มีการอนุมัติและได้เริ่มฉีดวัคซีนที่ใช้เวลาในการคิดค้นและทดสอบในระยะเวลาอันรวดเร็วในประเทศรัสเซีย จีน สหราชอาณาจักร และสหรัฐอเมริกา เป็นต้น

มีการคาดการณ์ว่า ประเทศไทยจะมีวัคซีนป้องกันโควิด-19 ใช้ได้ประมาณกลางปี 2564 และหากว่าประเทศไทยมีการระบาดรอบที่สองจริง ผู้ป่วยจะมียารักษาโรคโควิด-19 หรือไม่? ยารักษาโรคโควิด-19 ชนิดรุนแรง คือ Remdesivir ของบริษัท Gilead Sciences มีราคาแพง แม้จะซื้อในราคามิตรภาพที่ประมาณ 2,340 ดอลลาร์สหรัฐ หรือ 70,200 บาท (อัตราแลกเปลี่ยน: 1 ดอลลาร์สหรัฐ = 30 บาท) ต่อผู้ป่วย 1 คน ซึ่งกระทรวงสาธารณสุขได้มีการเตรียมพร้อมไว้ในระดับหนึ่ง เนื่องจากสถานการณ์โควิด-19 เป็นปัญหาของมวลมนุษยชาติทั้งโลก ตลอดระยะเวลาที่มีการระบาดของโรคที่ผ่านมาเกือบ 1 ปี แพทย์และนักวิทยาศาสตร์ได้มีความรู้และความเข้าใจเกี่ยวกับเชื้อโควิด-19 มากขึ้น จึงทำให้การรักษามีประสิทธิภาพเพิ่มขึ้น และสามารถลดอัตราการเสียชีวิตได้

ในขณะที่การผลิตวัคซีนได้มีการศึกษาวิจัย และพัฒนาอย่างเร่งด่วน และเป็นความร่วมมือของนักวิทยาศาสตร์ทั่วโลกจนประสบความสำเร็จได้ในเวลาอันรวดเร็วอย่างที่ไม่เคยมีมาก่อนในประวัติศาสตร์การผลิตวัคซีน ซึ่งมีหลายชนิดที่จะทยอยนำออกมาใช้ในปัจจุบัน ตัวอย่าง เช่น วัคซีนของบริษัทไฟเซอร์ (Pfizer) และไบออนเทค (BioNTech) เป็นต้น

การพัฒนายารักษาโรคโควิด-19

ส่วนการพัฒนายาจากสมุนไพร โดยอาศัยแนวความคิดด้านวิทยาการทางเคมีเชิงคํานวณ หรือเคมีคอมพิวเตอร์ (Computational Chemistry) และการสืบค้นวิเคราะห์ข้อมูลจากฐานข้อมูลต่างๆ ร่วมด้วย เพื่อหาเป้าหมายการออกฤทธิ์ของยาที่มีใช้อยู่แล้ว และสารออกฤทธิ์จากสมุนไพร รวมทั้งการศึกษากลไกการออกฤทธิ์ในหลอดทดลอง ที่มีการแข่งขันกันศึกษาวิจัยเป็นอย่างมากในช่วงปี ค.ศ. 2020 และมีการตีพิมพ์ผลงานวิจัยเป็นจำนวนมาก (Akaji and Konno, 2020; Alazmi and Motwalli, 2020; Bhuiyan et al, 2020; Boopathi et al, 2020; Das et al, 2020; Enmozhi et al, 2020; Fiorucci et al, 2020; Goyal and Goyal, 2020; Hoffmann et al, 2020; Kodchakorn et al, 2020; Lakshmi et al, 2020; Maurya et al, 2020; Murugan et al, 2020; Stoddard et al, 2020; Wu et al, 2020; Zhou et al, 2020) ซึ่งจากผลงานวิจัยเหล่านี้ทำให้พบว่า ไวรัสสามารถเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้านได้อย่างไร และตำแหน่งที่ยาจะไปออกฤทธิ์จะมีอะไรบ้าง ซึ่งความรู้เหล่านี้ จะสามารถนำไปสู่การพัฒนายา เพื่อใช้ในการรักษาโรคโควิด-19 ในอนาคตอันใกล้นี้

Remdesivir

ปกติ การพัฒนายาใหม่เพื่อใช้ในการรักษาโรคจะใช้เวลานานมากระหว่าง 5-10 ปี ดังนั้น ในช่วงที่เชื้อโควิด-19 ระบาดไปทั่วโลก นักวิทยาศาสตร์จึงเห็นว่า วิธีที่จะหายารักษาโรคที่ทำได้เร็วที่สุดก็ คือ ต้องอาศัยการศึกษาข้อบ่งใช้ใหม่ของยาเดิมที่มีอยู่แล้ว ทั้งยาแผนปัจจุบันและยาจากสมุนไพร เพื่อลดขั้นตอนการนำยามาใช้ให้ทันกับสถานการณ์การระบาดของโควิด-19 ทั่วโลก

การศึกษาหาเป้าหมายของยาที่จะออกฤทธิ์ในการรักษาโรคติดเชื้อโควิด-19 โดยมีหลักการสำคัญ คือ การป้องกันเชื้อโควิด-19 เข้าสู่เซลล์ และการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสในร่างกาย ตัวอย่างเช่น ยาต้านเชื้อไวรัส Remdesivir เป็นยาแผนปัจจุบันที่กำลังมีการศึกษาวิจัยเพื่อใช้ในการป้องกันและรักษาโรค Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus หรือโรค MERS-CoV ได้มีการนำมาศึกษาในการยับยั้งเชื้อโควิด-19 ในหลอดทดลอง Remdesivir ออกฤทธิ์โดยการยับยั้ง Viral RNA–dependent, RNA polymerase ซึ่งเป็นขั้นตอนเริ่มต้นของการเพิ่มปริมาณเชื้อ (Li et al, 2020) และมีการวิจัยทางคลินิกในผู้ป่วยติดเชื้อที่มีอาการรุนแรงจากผู้ป่วย 53 คน พบว่า มีอาการดีขึ้น 36 คน (Grein et al, 2020) สำหรับรายละเอียดการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับยานี้ (สามารถอ่านเพิ่มเติมได้จากงานวิจัยของ Grein et al, 2020 และ Wang et al, 2020) จึงจัดได้ว่า Remdesivir ซึ่งเป็นยาที่กำลังมีการศึกษาการต้านเชื้อไวรัสอยู่แล้ว และสามารถนำมาใช้รักษาโรคโควิด-19 ได้เร็วที่สุด (Beigel et al, 2020)

ฟ้าทะลายโจร

ยาสมุนไพรที่นักวิจัยทั่วโลกให้ความสนใจในการนำมาใช้รักษาโรคโควิด-19 ในขณะนี้ คือ ฟ้าทะลายโจร ซึ่งในต่างประเทศรวมทั้งประเทศไทยได้มีการนำมาใช้ในการรักษาโรคหวัด (Common cold) ในคนมาเป็นเวลานานแล้ว (Thamlikitkul et al, 1991; Cáceres et al, 1997; Hancke et al, 1995)

ฟ้าทะลายโจร (Andrographis paniculata Wall ex Ness. วงศ์ Acanthaceae) เป็นพืชสมุนไพรไทยที่สถาบันวิจัยจุฬาภรณ์ให้ความสนใจมาเป็นเวลาเกือบ 2 ทศวรรษ โดยทำการศึกษาวิจัย ตั้งแต่วิธีการปลูก วิธีการเตรียมสารสกัด การควบคุมคุณภาพสารสำคัญ การศึกษาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและพิษวิทยา และได้เขียนบทความเผยแพร่ซึ่งติดตามอ่านได้ดังนี้

ฟ้าทะลายโจร: การนำไปใช้และข้อควรระวัง (1 May 2020)
ฟ้าทะลายโจร (Andrographis paniculata) – ข้อมูลวิชาการที่น่ารู้ (16 February 2016)
“ฟ้าทะลายโจร” สมุนไพรที่รู้จักแพร่หลายทั้งในประเทศและต่างประเทศ (15 February 2016)

นอกจากนี้ สาร Andrographolide ซึ่งเป็นสารสำคัญหลักในฟ้าทะลายโจร ยังมีการศึกษาอย่างแพร่หลายในห้องปฏิบัติการและทางคลินิกเพื่อใช้เป็นยาต้านเชื้อไวรัสซึ่งครอบคลุมเชื้อไวรัสหลายชนิด (Cai et al, 2015; Cai et al, 2016; Chen et al, 2009; Churiyah et al, 2015; Ding et al, 2017; Edwin et al. 2016; Gupta et al, 2017; Lee et al, 2014; Ling et al, 2014; Paemanee et al, 2019; Tang et al, 2012; Wintachai et al, 2015) สำหรับการศึกษาเกี่ยวกับสาร Andrographolide ในการยับยั้งเชื้อไวรัสโควิด-19 มีการพยากรณ์โดยใช้เทคนิคทางวิทยาการเคมีเชิงคำนวณ เพื่อดูว่า สาร Andrographolide จะสามารถจับกับเป้าหมายสำคัญในกลไกการเข้าสู่เซลล์และเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสได้หรือไม่?

กลไกการออกฤทธิ์ต้านไวรัสโควิด-19 ของสาร Andrographolide

เชื้อไวรัสโควิด-19 มีตำแหน่งที่สำคัญ คือ Spike glycoprotein (ส่วนที่เป็นหนาม) ที่จะจับกับ Angiotensin converting enzyme-2 (ACE-2) โดยตำแหน่งนี้มีความสำคัญสำหรับการที่ไวรัสจะเข้าสู่เซลล์ เมื่อไวรัสเข้าเซลล์แล้วจะมีการเพิ่มจำนวนเชื้อไวรัสขึ้น ซึ่งต้องอาศัย Main protease Mpro และ Papain-like protease PLpro มีรายงานว่า สาร Andrographolide สามารถยับยั้งการทำงานของ Main protease ได้ (Bhuiyan et al, 2020; Enmozhi et al, 2020; Mohammad et al, 2020; Shi et al, 2020) นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่า สาร Andrographolide สามารถยับยั้งที่ Spike protein และ ACE2 (Maurya et al, 2020) และ PLpro 3CLpro และ Spike protein (Murugan et al, 2020)

จากการศึกษาในหลอดทดลองของคณะนักวิจัยที่ไต้หวันพบว่า สาร Andrographolide ยับยั้งเอนไซม์ Main protease ได้จริงตามที่คาดการณ์ไว้ เมื่อทำการศึกษาโดยวิทยาการเคมีเชิงคำนวณ (Shi et al, 2020) นอกจากคุณสมบัติในการยับยั้งกลไกการเข้าสู่เซลล์และเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสแล้ว สารสกัดฟ้าทะลายโจร ยังมีฤทธิ์อีกหลากหลายที่น่าจะเกี่ยวข้องกับการได้รับเชื้อไวรัส เช่น การลดการอักเสบ (Akbar, 2011; Cai et al, 2016) เป็นต้น ส่วนฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันหรือการปรับสมดุลระบบภูมิคุ้มกัน (Churiyah et al, 2015; Wang et al, 2010) เป็นเรื่องที่ซับซ้อน (Jafarzadeh et al, 2020) และจะต้องระมัดระวังอย่างมาก จึงยังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในผู้ป่วยต่อไป

การศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นของฟ้าทะลายโจร

สำหรับประเทศไทย มีการศึกษาของคณะนักวิจัยจากกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ และกรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก กระทรวงสาธารณสุข ในหลอดทดลองพบว่า สารสกัดจากฟ้าทะลายโจร และสาร Andrographolide มีฤทธิ์ช่วยยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสโควิด-19 ที่ได้จากผู้ป่วยในประเทศไทยได้ และจากการศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นในประเทศไทยซึ่งมีผู้ป่วยเหลือจำนวนน้อยแล้ว ของกรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก และหน่วยงานภาคีร่วมวิจัย ได้แก่ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล สถาบันวิจัยจุฬาภรณ์ กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ โรงพยาบาลสมุทรปราการ และองค์การเภสัชกรรม พบว่าผู้ป่วยติดเชื้อไวรัสโควิด-19 ที่ระดับความรุนแรงน้อย จำนวน 6 ราย ซึ่งได้รับการตรวจยืนยันการติดเชื้อภายใน 72 ชั่วโมง มีอาการดีขึ้นทุกราย หลังวันที่สามของการได้รับสารสกัดฟ้าทะลายโจร ซึ่งขณะนี้ ทางกรมการแพทย์แผนไทยและการแพทย์ทางเลือก มีแผนที่จะขยายการศึกษาวิจัยเพิ่มเติมต่อไป ในช่วงที่เริ่มจะมีการระบาดครั้งใหม่นี้

ข้อควรระวังในการใช้ฟ้าทะลายโจร

อย่างไรก็ตาม การใช้ฟ้าทะลายโจรในการรักษาโรค มีข้อที่ควรคำนึงถึงคือ ปริมาณของสารสำคัญ Andrographolide ในฟ้าทะลายโจรที่เหมาะสมจะต้องมีมากพอที่จะมีฤทธิ์ในการรักษา แต่ก็ไม่มากจนเกิดอาการข้างเคียงอื่นๆ ซึ่งจากการสำรวจผลิตภัณฑ์ฟ้าทะลายโจรที่มีจำหน่ายในท้องตลาดทั่วไปพบว่า มีมากมายหลายรูปแบบ เช่น แคปซูลบรรจุผงบดละเอียด แคปซูลบรรจุสารสกัด ทั้งที่มีการขึ้นทะเบียนเป็นยาสมุนไพรซึ่งมีการระบุปริมาณสารออกฤทธิ์สำคัญ Andrographolide หรือในรูปแบบของผลิตภัณฑ์จากชุมชนหรือโรงพยาบาลชุมชน ซึ่งจากการศึกษาวิจัยของสถาบันวิจัยจุฬาภรณ์ พบว่า แต่ละผลิตภัณฑ์ฟ้าทะลายโจรจะมีปริมาณสารสำคัญแปรปรวนมาก ซึ่งอาจมีผลทำให้ประสิทธิภาพในการรักษาโรคแตกต่างกัน ทำให้มีปริมาณการรับประทานมากน้อยไม่เท่ากัน โดยในเบื้องต้นการใช้ผลิตภัณฑ์ควรใช้ในปริมาณที่ระบุไว้ในฉลาก และข้อสำคัญคือ หลังการใช้ หากมีอาการแพ้ผื่นคัน ควรหยุดใช้ยาและรีบปรึกษาแพทย์ทันที นอกจากนี้ อาการข้างเคียงอื่นๆ ที่อาจพบได้ คือ วิงเวียนศีรษะ คลื่นไส้ และไม่ควรใช้ร่วมกับยาลดความดันเลือด เป็นต้น

สรุป

จากข้อมูลที่นำเสนอนี้จะเห็นได้ว่า มีความพยายามของนักวิจัยทั่วโลก โดยเฉพาะจากประเทศอินเดียและจีน ที่ให้ความสำคัญในการศึกษาหายามารักษาโรคโควิด-19 ให้ได้โดยเร็วที่สุด ซึ่งสารสำคัญหลักในฟ้าทะลายโจร (Andrographolide) นอกจากจะมีฤทธิ์ในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัส จากการพยากรณ์โดยใช้วิทยาการเคมีเชิงคำนวณแล้ว ยังมีการทดสอบว่า สามารถยับยั้งการทำงานของ Main protease ในหลอดทดลองได้จริง ซึ่งกลไกนี้เป็นเป้าหมายของการออกฤทธิ์ในการยับยั้งการเพิ่มปริมาณของเชื้อไวรัสในร่างกาย และขณะนี้ทีมนักวิจัยจากกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ ได้มีการพบว่า ฟ้าทะลายโจรและสาร Andrographolide สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อในหลอดทดลอง และจากการศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นยังได้ผลการทดสอบในเชิงบวก โดยผู้ป่วยโควิด-19 ซึ่งมีอาการน้อยสามารถหายได้เร็วขึ้น และตรวจไม่พบเชื้อ แต่อย่างไรก็ตาม ยังมีความจำเป็นที่จะต้องทำการศึกษาวิจัยต่อไปในผู้ป่วยจำนวนมากขึ้น อีกทั้งยังจะต้องทำการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของสารสำคัญฟ้าทะลายโจรในร่างกาย และอาการข้างเคียงหลังจากการรับประทาน เพื่อใช้ในการกำหนดปริมาณของการรับประทานยา ให้มีประสิทธิภาพในการรักษาและมีความปลอดภัยกับผู้ป่วย ซึ่งข้อมูลเหล่านี้น่าจะทำให้คนไทยสบายใจได้ระดับหนึ่ง ว่าอย่างน้อยประเทศไทยเรา ก็ยังมีทางเลือกในการนำสมุนไพรไทยมาให้ใช้เป็นยารักษาได้ โดยหากพบว่า มีอาการคล้ายจะเป็นหวัด ในเบื้องต้นก็สามารถที่จะใช้ฟ้าทะลายโจรในการรักษาบรรเทาอาการก่อนที่จะไปพบแพทย์ต่อไป แต่วิธีที่ดีที่สุดคงจะเป็นมาตรการป้องกันที่ประเทศไทยใช้ได้ผลดี และได้รับคำชมเชยจากองค์การอนามัยโลกมาแล้ว ได้แก่ การสวมหน้ากากอนามัยตลอดเวลาที่อยู่ในที่มีคนหนาแน่น และอากาศถ่ายเทไม่ดี การหมั่นล้างมือบ่อยๆ และการรักษาระยะห่างระหว่างบุคคล หากคนไทยทุกคนร่วมใจสามัคคีกันตามที่กระทรวงสาธารณสุขแนะนำอย่างเคร่งครัด คาดว่าประเทศไทยจะผ่านวิกฤติครั้งนี้ไปได้ด้วยดีอย่างแน่นอน

เอกสารอ้างอิง

• Akaji K and Kono H. Design and evaluation of anti-SARS-Coronavirus agents based on molecular interactions with the viral protease. Molecules. 2020; 25:3920.
• Akbar S. Andrographis paniculata: A review of pharmacological activities and clinical effects. Altern Med Rev. 2011; 16(1):66-77.
• Alazmi M and Motwalli O. Molecular basis for drug repurposing to study the interface of the S protein in SARS-CoV-2 and human ACE2 through docking, characterization, and molecular dynamics for natural drug candidates. J Mol Model. 2020; 26:338.
• Beigel JH, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19-Final report. N Engl J Med. 2020; 383:1813-26.
  Bhuiyam FR, et al. Plants metabolites: Possibility of natural therapeutics against the COVID-19 pandemic. Front Med (Lausanne). 2020; 7:444.
• Boopathi S, et al. Novel 2019 coronavirus structure, mechanism of action, antiviral drug promises and rule out against its treatment. J Biomol Struct Dyn. Published online: 30 April 2020. (DOI: 10.1080/07391102.2020.1758788)
  Cáceres DD, et al. Prevention of common colds with Andrographis paniculata dried extract: A pilot double blind trial. Phytomedicine. 1997; 4(2):101-4.
• Cai W, et al. 14-Deoxy-11,12-dehydroandrographolide exerts anti-influenza A virus activity and inhibits replication of H5N1 virus by restraining nuclear export of viral ribonucleoprotein complexes. Antiviral Res. 2015; 118:82-92.
• Cai W, et al. 14-Deoxy-11,12-didehydroandrographolide attenuates excessive inflammatory responses and protects mice lethally challenged with highly pathogenic A(H5N1) influenza viruses. Antiviral Res. 2016; 133:95-105.
• Chen J-X, et al. Activity of andrographolide and its derivatives against influenza virus in vivo and in vitro. Biol Pharm Bull. 2009; 32(8):1385-91.
• Churiyah, et al. Antiviral and immunostimulant activities of Andrographis paniculata. HAYATI J Biosci. 2015; 22(2):67-72.
• Das S, et al. An investigation into the identification of potential inhibitors of SAR-CoV-2 main protease using molecular docking study. J Biomol Struct Dyn. Published online: 13 May 2020. (DOI:10.1080/07391102.2020.1763201)
• Ding Y, et al. Andrographolide inhibits influenza A virus-induced inflammation in a murine model through NF-κB and JAK-STAT signaling pathway. Microbes Infect. 2017; 19(12):605-15.
• Edwin E-S, et al. Anti-dengue efficacy of bioactive andrographolide from Andrographis paniculata (Lamiales: Acanthaceae) against the primary dengue vector Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). Acta Trop. 2016; 163:167-78.
• Enmozhi SK, et al. Andrographolide as a potential inhibitor of SARS-CoV-2 main protease: An in silico approach. J Biomolec Struc Dyn. 2020. (DOI: 10.1080/07391102.2020.1760136)
• Fiorucci D, et al. Computational drug repurposing for the identification of SARS-CoV-2 main protease inhibitors. J Biomol Struct Dyn. 2020. (DOI: 10.1080/07391102.2020.1796805)
• Goyal B and Goyal D. Targeting the dimerization of the main protease of coronaviruses: A potential broad-spectrum therapeutic strategy. ACS Comb Sci. 2020; 22(6): 297–305.
• Grein J, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382:2327-36.
  Gupta B, et al. 2017. Broad-spectrum antiviral properties of andrographolide. Arch Virol. 2017; 162(3): 611-23.
• Hancke J, et al. A double-blind study with a new monodrug Kan Jang: Decrease of symptoms and improvement in the recovery from common colds. Phytother Res. 1995; 9(8): 559-62.
• Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181(2): 271-80.
• Jafarzadeh A, et al. Contribution of monocytes and macrophages to the local tissue inflammation and cytokine storm in COVID-19: Lessons from SARS and MERS, and potential therapeutic interventions. Life Sci. 2020; 257:118102.
• Kodchakorn K, et al. Molecular modelling investigation for drugs and nutraceuticals against protease of SARS-CoV-2. J Mol Graph Model. 2020; 101:107717.
• Lakshmi SA, et al. Ethnomedicines of Indian origin for combating COVID-19 infection by hampering the viral replication: using structure-based drug discovery approach. J Biomol Struct Dyn. 2020. (DOI: 10.1080/07391102.2020.1778537)
  Lee J-C, et al. Andrographolide exerts anti-hepatitis C virus activity by up-regulating haeme oxygenase-1 via the p38 MAPK/Nrf2 pathway in human hepatoma cells. Br J Pharmacol. 2014; 171(1): 237-52.
• Li Z, et al. Rapid review for the anti-coronavirus effect of remdesivir. Drug Discov Ther. 2020; 14(2): 73-6.
• Ling APK, et al. Inhibitory activities of methanol extracts of Andrographis paniculata and Ocimum sanctum against dengue-1 virus. International Conference on Biological, Environment and Food Engineering (BEFE-2014), August 4-5, 2014 Bali (Indonesia). 2014. (DOI: 10.15242/IICBE.C814013)
• Maurya VK, et al. Structure-based drug designing for potential antiviral activity of selected natural products from Ayurveda against SARS-CoV-2 spike glycoprotein and its cellular receptor. VirusDisease. 2020; 31:179-93.
• Mohammad T, et al. Identification of high-affinity inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: Towards the development of effective COVID-19 therapy. Virus Res. 2020; 288: 198102.
• Murugan NA, et al. Computational investigation on Andrographis paniculata phytochemicals to evaluate their potency against SARS-CoV-2 in comparison to known antiviral compounds in drug trials. J Biomol Struct Dyn. 2020. (DOI: 10.1080/07391102.2020.1777901)
• Paemanee A, et al. A proteomic analysis of the anti-dengue virus activity of andrographolide. Biomed Pharmacother. 2019; 109: 322-32.
• Shi T-Z, et al. Andrographolide and its fluorescent derivative inhibit the main proteases of 2019-nCoV and SARS-CoV through covalent linkage. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 533(3):67–473.
• Stoddard SV, et al. Optimization rules for SARS-CoV-2 Mpro antivirals: Ensemble docking and exploration of the coronavirus protease active site. Viruses. 2020; 12(9):942.
• Tang LIC, et al. Screening of anti-dengue activity in methanolic extracts of medicinal plants. BMC Complement Altern Med. 2012; 12:3.
• Thamlikitkul V, et al. Efficacy of Andrographis paniculata, Nees for pharyngotonsillitis in adults. J Med Assoc Thai. 1991; 74(10):437-42.
• Wang W, et al. Immunomodulatory activity of andrographolide on macrophage activation and specific antibody response. Acta Pharmacol Sin. 2010; 31(2):191-201.
• Wang Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020; 395:1569-78.
• Wintachai P, et al. Activity of andrographolide against chikungunya virus infection. Sci Rep. 2015; 5: 14179.
• Wu C, et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm. Sin. B. 2020; 10(5):766-88.
• Zhou Y, et al. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell Discov. 2020; 6:14.