ชีวเคมีของโรคมะเร็ง: การแพร่กระจาย การสร้างเส้นเลือดใหม่ และการดื้อยา

      ปัญหาหลักของการรักษาโรคมะเร็ง คือ การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง (metastasis) และการดื้อยา เซลล์มะเร็งสามารถแพร่กระจายจากก้อนเนื้องอกเริ่มต้นไปยังอวัยวะที่อยู่ห่างไกลออกไป และหลบอยู่ในสภาวะจำศีล (cancer dormancy) เป็นเวลาหลายเดือนหรือหลายปีจนกระทั่งเซลล์ดังกล่าวกลับมาเติบโตเป็นเนื้องอกอีกครั้งทำให้เกิดการกลับเป็นซ้ำ (cancer recurrence) ห้องปฏิบัติการวิจัยชีวเคมีได้ทำการศึกษาถึงผลกระทบของสารเคมีและยาต่างๆ ทั้งในแง่ของการเพิ่มและการลดความสามารถในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง นักวิจัยของห้องปฏิบัติการฯ ได้ค้นพบว่า สาร perfluorooctanoic acid (PFOA) ซึ่งเป็นสารปนเปื้อนในสิ่งแวดล้อม ทำให้เซลล์มะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิด FTC133 มีความสามารถในการแพร่กระจาย (metastatic potential) เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยังพบอีกว่า การได้รับยาต้านมะเร็ง doxorubicin ในความเข้มข้นที่ทำให้เซลล์ตายเพียงบางส่วน (sub-lethal concentrations) ส่งผลให้เซลล์มะเร็งตับชนิด HepG2 มีความสามารถในการแพร่กระจายเพิ่มขึ้นได้เช่นกัน

          ในการค้นหาสารที่มีฤทธิ์ต้านการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง นักวิจัยของห้องปฏิบัติการฯ ได้ค้นพบว่าสาร vanillin ซึ่งเป็นสารให้กลิ่นรสวานิลลา สามารถยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งเต้านมชนิด 4T1 ในหนูทดลองที่ได้รับการป้อนสาร vanillin ทางปากเป็นเวลา 1 เดือน จากการศึกษาเพิ่มเติมในเซลล์มะเร็งปอดชนิด A549 พบว่าสาร vanillin และสาร apocynin ที่มีโครงสร้างใกล้เคียงกันออกฤทธิ์ยับยั้งวิถีสัญญาณ PI3K/Akt ทำให้ความสามารถในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งลดลง การปรับปรุงโครงสร้างทางเคมีทำให้ได้สาร homodimers (divanillin และ diapocynin) ที่มีคุณสมบัติลดความสามารถในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งตับชนิด HepG2 ได้มากกว่าสาร vanillin และ apocynin อีกทั้งยังระบุได้ว่าสาร homodimers มีโปรตีนเป้าหมายคือ focal-adhesion kinase (FAK) นักวิจัยของห้องปฏิบัติการฯ ยังได้ค้นพบอีกว่า สาร chrysin ที่สกัดได้จากพรอพอลิสของไทยมีคุณสมบัติต่อต้านการแพร่กระจายในหนูทดลองโดยลดการเติบโตของ เซลล์มะเร็งเต้านม 4T1 ที่แพร่ไปยังปอดทำให้อัตราการกลับเป็นซ้ำลดลง จากการศึกษากลไกพบว่า สาร chrysin ยับยั้งโปรตีน STAT3 ทำให้เซลล์มะเร็งในสภาวะพร่องออกซิเจน (hypoxia) สร้างโปรตีน vascular endothelial growth factor (VEGF) ได้น้อยลง การเติบโตของเซลล์มะเร็งที่แพร่กระจายจึงลดลง

          ก้อนมะเร็งทำให้เลือดมาหล่อเลี้ยงได้โดยชักนำให้เกิดการสร้างเส้นเลือดใหม่จากเส้นเลือดที่มีอยู่เดิม (angiogenesis) และการใช้เซลล์มะเร็งเลียนแบบหลอดเลือด (vasculogenic mimicry) ซึ่งล้วนจำเป็นต้องใช้กระบวนการรุกราน (invasion process) ที่คล้ายกับการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง นักวิจัยของห้องปฏิบัติการฯ ได้ทำการพิสูจน์โดยใช้ไข่ไก่ที่ฟักเป็นตัว (fertilized hen egg model) เพื่อแสดงให้เห็นว่า สาร vanillin และน้ำคั้นจากต้นกะเม็ง Eclipta prostrata ที่มีคุณสมบัติต่อต้านการแพร่กระจายของมะเร็ง สามารถยับยั้งการเกิด angiogenesis ได้เช่นกัน คุณสมบัติของเซลล์มะเร็งในการเลียนแบบหลอดเลือด (vasculogenic mimicry) มีความเกี่ยวข้องกับความสามารถในการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง นักวิจัยของห้องปฏิบัติการฯ ได้พิสูจน์ว่าปัจจัยที่เพิ่มความสามารถในการแพร่กระจายอาจกระตุ้นให้เซลล์มะเร็งเกิดคุณสมบัติ vasculogenic mimicry ขึ้นมาได้ โดยใช้โปรตีน hepatocyte growth factor (HGF) กระตุ้นความสามารถในการแพร่กระจายเซลล์มะเร็งตับชนิด HepG2 ทำให้เซลล์มีคุณสมบัติ vasculogenic mimicry เกิดขึ้น จากเดิมที่ไม่มีคุณสมบัตินี้ นอกจากนี้ยังได้ค้นพบว่า สาร curcumin ของขมิ้นชันสามารถยับยั้งการเกิด vasculogenic mimicry ในเซลล์มะเร็งตับชนิด SK-Hep-1 ได้ และได้ทำการศึกษากลไกออกฤทธิ์ของสารดังกล่าว

        การทำความเข้าใจถึงกลไกของการดื้อยา มีความสำคัญอย่างมากต่อการรักษาโรคมะเร็งและการพัฒนายาต้านมะเร็งชนิดใหม่ๆ ห้องปฏิบัติการวิจัยชีวเคมี มีแบบจำลองการดื้อยาในระดับเซลล์ 3 รูปแบบ เพื่อใช้พัฒนายุทธวิธีหลบหลีกหรือยับยั้งการดื้อยาของเซลล์มะเร็ง แบบจำลองที่ 1 ใช้เซลล์มะเร็งปอดสายพันธุ์ดื้อยาชนิด A549RT-eto ที่เกิดจากการเลี้ยงเซลล์มะเร็งปอด A549 ให้ได้รับยาต้านมะเร็งอย่างต่อเนื่องเป็นระยะเวลานาน โดยเซลล์ A549RT-eto นี้แสดงคุณสมบัติดื้อต่อยาหลายขนาน (multidrug resistance, MDR) แบบจำลองที่ 2 เป็นการเลี้ยงเซลล์มะเร็งในสภาวะพร่องออกซิเจน (hypoxia) ซึ่งจะเกิดขึ้นในก้อนมะเร็งที่มีเลือดไปเลี้ยงไม่เพียงพอ เซลล์มะเร็งที่ปรับตัวในสภาวะนี้จะเกิดคุณสมบัติดื้อยาและมีความสามารถในการแพร่กระจายเพิ่มสูงขึ้น ซึ่งนักวิจัยของห้องปฏิบัติการฯ ได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์มะเร็งตับชนิด HepG2 ในสภาวะพร่องออกซิเจนเกิดการดื้อต่อสาร curcumin ได้ แบบจำลองที่ 3 เป็นการเลี้ยงเซลล์มะเร็งปอดชนิด H460 ในสภาวะไร้การยึดเกาะ (non-adherent culture) เพื่อเลียนแบบการดื้อยาที่เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งที่ลอยในระบบไหลเวียนเลือดและน้ำเหลืองระหว่างการแพร่กระจาย โดยเซลล์ลอย (floating cells) มีคุณสมบัติดื้อยาเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและมีความจำเพาะเจาะจงกับยาต้านมะเร็ง paclitaxel อันเป็นผลสืบเนื่องจากการปรับตัวของเซลล์ลอยต่อสภาวะแวดล้อมใหม่ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงชนิด (isotype) ของโปรตีน beta-tubulin ที่เป็นเป้าหมายของยา การดื้อยาแบบนี้คล้ายกับการดื้อยา paclitaxel ที่พบในผู้ป่วยมะเร็งปอดระยะแพร่กระจายที่ไม่เคยได้รับยามาก่อน